抗生物質・ペニシリン


「抗生物質」と「抗菌薬」の関係
・抗生物質(Antibiotics)とは「微生物が産生する物質のうち、他の微生物の増殖を抑える物質」のこと
 を指し、抗菌薬(Antibacterial drugs)とは「細菌の増殖を抑える薬品」のことを指す。
・すなわち、抗生物質は天然物質であり、抗細菌物質だけでなく抗真菌物質なども含むことになる。
 (植物が産生する抗菌物質は天然物質であるが、抗生物質とは呼ばれない。あくまで微生物が産生するも
 のに限られているようである。)
・一方、抗菌薬とは抗菌力のある天然物質と人工合成薬を含めた言い方であり、抗細菌薬のことを指す。(従
 って、抗真菌薬や抗ウイルス薬とは区別される。)
・抗生物質はやがてその分子構造が人工的に改変され、もはや微生物が本来産生する物質とは程遠いもの
 が殆どである。
・従って、現代において、細菌の増殖を抑える薬品の総称としては、「抗生物質」よりも「抗菌薬」の方が妥当
 である。しかしながら、昔からの習慣でついつい「抗生物質」と呼ばれてしまうのが現状である。


たいていの生物は、他の生物種に影響を与えながら生きている
・ここで取り上げる抗生物質の話に限らず、地球上で生活する生物は多かれ少なかれ他の生物種に影響を与
 えながら生きている。(例えば、セイタカアワダチソウは根から cis-dehydromatricaria ester と呼ばれる毒成分
 を根から分泌して他種植物の生育を抑制し、高濃度になると自らをも抑制してしまう。あるいは、ヒトに対する
 毒を持つ動物、植物、菌類はたいへん多い。)
・これらの毒は最初から意図されたものではなくて、自然な遺伝的変異によって生み出された成分が、偶然に
 も自らの生存に有利に働いたために定着したのだと解釈したい。
・そのような毒のうち、微生物が作るものであって、ヒトにはあまり害を与えず、ヒトに感染症を起こさせる病原
 菌に対してのみ害を与える(抗菌力を示す)ものが抗生物質である。


抗生物質として発見された第一号はアオカビが産生するペニシリン
 Penicillium(アオカビ属)から採れたから Penicillin 
・一般に言うアオカビとはアオカ
 ビ属の菌(糸状の不完全菌)
 を指し、多くの種が含まれる。
・その中で、いわゆる「ペニシリ
 ン」を産生する種は限られて
 いる。
 〔Penicillium chrysogenum
 (旧名:P. notatum)や、
 P. noctum など〕
・逆に、penicillium属ではない
 別の属の菌類においてペニシ
 リンの生産が確認されたとい
 う報告がある。
  Trichophyton属
  Epidermophyton属
  Malbranchea属
  Polypaecilum属
  Thermoascus属
  Gymnoascus属など

Staphylococcus aureus(黄色ブドウ球菌)
の生育を阻害するP. chrysogenum。

P. chrysogenum。
・1929年にイギリスのアレクサンダー・フレミングがペニシリンを発見した時のアオカビの種はP.noctum であ
 った。
・発見当初に「ペニシリン」と名付けられた物質は実際は混合物であって、その後に各種成分に単離精製さ
 れ、それぞれペニシリン G、N、X、F、Kなどと命名さた。
・その中でペニシリンGが抗菌活性、培養液からの収量、物質
 安定性に優れていた。菌種は収量の多いP.chrysogenum
 が用いられ、その培養液からペニシリンGが分離・精製され
 た。
・ペニシリンGは世界初の抗生物質として1942年に実用化さ
 れた。(胃酸で分解されやすいため、注射薬として用いられ
 た。)
・ペニシリン系物質の基本骨格は右下図のようであり、「R」で
 示した置換基がベンジル基のものがペニシリンGと名付けら
 れた物質である。
・従って、ペニシリンGは別名をベンジルペニシリンという。正
 式に構造決定されたのは1945年であった。



ペニシリンG
ペニシリンは細菌の細胞壁合成を阻害する
 ただし、全ての真正細菌に効くわけではなかった
・ペニシリンGを含むペニシリン系抗生物質は、
 真正細菌の細胞壁の主要成分であるペプチ
 ドグリカンを合成する酵素(ペプチドグリカン
 合成酵素)と結合し、その働きを阻害する。
 (ペニシリンは真正細菌のペプチドグリカン
 合成酵素の活性中心部分に近づくとβ-ラ
 クタム環が開環してペプチドグリカン合成酵
 素の活性中心にあるセリン残基の水酸基と
 共有結合をして離れなくなることで阻害作用
 を発揮する。)
・ペプチドグリカン合成酵素はペニシリン結合
 タンパク質(penicillin‐binding protein; PBP)

ベンジル基

ペニシリン系の基本骨格
 とも呼ばれ、ペプチドグリカン合成の最終段階に関与する。
・PBPは何種類も存在し、大腸菌では7種類とされる。(その働きから分類するならば、トランスグルコシラーゼ、
 トランスペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ等である。)
・ペプチドグリカン合成酵素が1種類でも阻害されると、健全な細胞壁が形成されず、細菌の分裂に伴ってそ
 の細胞壁は薄くなり、増殖が抑制される(静菌作用)。
・また細菌細胞質の浸透圧は動物の体液よりも一般に高いため、細胞壁が薄くなると溶菌(破裂)を起こして
 死滅する(殺菌作用)。
 (=対象が菌体内に毒素を持っており菌体が破壊されると困る場合には使ってはいけない。)
・ただし、全ての真正細菌に対してペニシリンGが効くわけではなかった。例外も多くあるので一概には言えな
 いが、効くか効かないかのおおよその傾向は次のようである。


アオカビが日常的に競合する機会の多かった菌に対してはよく効いた
 ペプチドグリカン層の薄い菌には効果がなかった

・まず、生物学的・遺伝学的観点からであるが、有用な表現型をプログラムしている遺伝子は維持されるが、
 使われないものの遺伝子は維持されない。すなわち無駄なものは残さないのが生物である。アオカビが生
 えるところには大腸菌は居ないかわりに、ブドウ球菌などのスタフィロコッカス属(Staphylococcus属)はた
 くさん居る。従って、ペニシリンGは大腸菌には効きにくいが、スタフィロコッカス属にはよく効いた(敢えて過
 去形にしている)。
・次に細菌学的特徴であるが、ペニシリンGが効きにくい真正細菌は、グラム陰性の細胞壁構造を持った桿菌
 (グラム陰性桿菌)である。大腸菌や緑膿菌がこれに該当する。効きにくい理由としては次のようなことがあ
 げられる。
 ① 細菌の細胞壁の構造や細胞壁外にある粘質物の有無などによって、ペニシリンGの菌体内への浸透性
   は大きく違ってくる。一般的にグラム陰性桿菌ではペニシリンGが浸透しにくい。グラム陰性菌の中でも
   特に強い薬剤耐性を示す緑膿菌では、菌体内と菌体外を通じるポーリンと呼ばれる小孔が小さいと言わ
   れている。
 ② 細菌自体が薬物を菌体外へ排出する機構を持っている(大腸菌で確認済みであり、緑膿菌も同様なメカ
   ニズムを持っていると言われている)。
 ③ グラム陽性菌の細胞壁のペプチドグリカン層は厚く、これが不完全になると溶菌しやすいが、グラム陰性
   菌の細胞壁に占めるペプチドグリカン層は薄く、これがたとえ不完全になっても溶菌を起こし難い。


細菌は一方的にやられているわけではない
 ペニシリンGを分解するペニシリナーゼを産生して対抗
・生物は多くの場合、元来は自らにとって有害であったものに
 対して、遺伝的に変異することによってそれに打ち勝つ方法
 や力を獲得していく。
・ペニシリンの影響を受けないようにしようと思えば、様々な方
 法が考えられる。例えばペニシリンに触れないように自分の
 周りにバリアーを設けたり、上述の大腸菌のようにペニシリ
 ンが入ってきても排泄したり、あるいはペニシリンを分解して
 無効にしたり、ペニシリンに阻害されない新たな酵素を生み
 出したり・・。
・その中で、最初はペニシリンGが効いていたのに途中から効
 かなくなった黄色ブドウ球菌から発見されたものは、ペニシリ
 ンGを分解してしまう酵素(ペニシリナーゼ)であった。

 左からβ-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム
このうち、ペニシリン系抗生物質は
その分子中にβ-ラクタムの構造を持つ
・これは、ペニシリンGの分子中にあるβ-ラクタム環を加水分解して開環するというものであり、この種の酵素
 は総称してβ-ラクタマーゼと呼ばれるようになった。一般的には菌体外に分泌して、抗生物質が入ってくる
 前に分解してしまう。
・ペニシリナーゼの遺伝子がいつ生まれたのかは定かではないが、アオカビがペニシリンを分泌してきたから
 には、それに触れてきた微生物は抵抗する手段としてペニシリナーゼの遺伝子を獲得していたに違いない。
 ただ、人間によるペニシリンGの大量使用によってペニシリナーゼ遺伝子も様々な細菌に急速に広まったこ
 とは間違いない。(細菌同士はプラスミド (plasmid) の授受やバクテリオファージなどのベクターを通じて容
 易に遺伝子交換する。)


ペニシリナーゼで分解されない半合成抗生物質、「メチシリン」登場
 人間が新たな病原微生物であるMRSAを生み出してしまった
・ペニシリンを元にして、それを人工的に化学修飾して、ペニシ
 リナーゼによって分解されない抗生物質「メチシリン」が開発
 され、1960年から発売された。
・しかし、その1年後の1961年にはメチシリンの耐性菌が現れ
 たとされている。これが有名になったMRSA(methicillin
 -resistant Staphylococcus aureus ; メチシリン耐性黄色
 ブドウ球菌)である。
・MRSAの耐性機構は、ペニシリンに阻害されない新たなペ
 プチドグリカン合成酵素を生み出したことによる。すなわち、
 黄色ブドウ球菌のペニシリン合成酵素が遺伝的に変異し、
 もはやペニシリンGとの親和性が無くなったために効かなく
 なってしまったわけである。
・現代のMRSAはペニシリンGやメチシリンだけでなく、その他
 多くの薬剤(基本的にはβラクタム系抗生物質)に対して耐
 性を獲得しており、これは多剤耐性黄色ブドウ球菌と称され
 る。

メチシリン(Methicillin)


ペニシリン系抗生物質の種類が増えればそれに伴って
 細菌が作るβ-ラクタマーゼの種類もどんどん増えてきた
・薬の開発には長年月がかかり、耐性菌の問題が社会的に
 浮上する前から、ペニシリンGの弱点(グラム陰性桿菌に効
 きにくい、胃酸によって分解されるため経口投与できない、
 ペニシリンショックと呼ばれるアレルギーを起こすことがある
 など)を克服するべくペニシリンGの骨格を基本にして様々に
 化学修飾されたペニシリン系抗生物質が開発されている。
・右図のものはアンピシリンと命名されたもので、1961年から
 実用化されている。ペニシリンGにアミノ基を付加したことで
 グラム陰性菌の外膜を透過しやすくなり、グラム陰性菌の
 一部にも有効となった。しかし、耐性の高い緑膿菌には効
 かなかった。
・ペニシリン系と呼ばれるもの以外でもβ-ラクタム環をもつ抗
 生物質が次々と開発され実用化されてきた(別ページにて
 紹介する)が、細菌は、そのそれぞれに対抗できるβ-ラクタ
 マーゼを生み出してきた。
 
アンピシリン(ampicillin)
・β-ラクタマーゼの種類は現在のところ、そのアミノ酸配列や、関与する細菌遺伝子の塩基配列の相同性を
 元に、A~Dの4クラスに分類されており、上述のペニシリナーゼはAクラスに属する。しかし、その分類に当
 てはまらないものも登場してきている。(例 : Extended Spectrum β-Lactamases。略してESBLs。より多くの
 β-ラクタム系抗菌薬を分解できるβ-ラクタマーゼ。)


人間は、細菌が作るβ-ラクタマーゼを阻害する薬物も併用してきた
 β-ラクタマーゼ阻害薬もβ-ラクタム環を持つ

・細菌がβ-ラクタマーゼを産生して抗
 生物質を分解するのであれば、その
 β-ラクタマーゼ自体を阻害してやれ
 ば投与した抗生物質は分解されずに
 効果を及ぼすはずである。
・1974年に放線菌の Streptomyces
 clavuligerus の代謝産物からβ-ラク
 タマーゼを阻害する物質が発見され
 たのが最初で、その放線菌の名前
 に由来してクラブラン酸と命名された。
 (この放線菌からは、βラクタム系で
 セフェム系に分類される抗生物質で
 あるセファマイシンCの産生が1971年
 に確認されている。)
 

クラブラン酸

スルバクタム
・その他のβ-ラクタマーゼ阻害剤としてはスルバクタム、タゾバクタム
 などが有名である。
・これらは細菌が出すβ-ラクタマーゼに結合し、拮抗阻害する。
・ペニシリン系抗生物質は、現代においてはグラム陰性桿菌などにも
 効果を現す広域ペニシリンなどと称されるものが使われているが、
 やはりβ-ラクタマーゼによって失活しやすいため、β-ラクタマーゼ
 阻害薬との合剤として販売および使用されている。(例 : アモキシ
 シリン/クラブラン酸、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/
 タゾバクタムなど。)


Streptomyces clavuligerus
今後の人間の対応方法
・今後もβ-ラクタム系抗生物質を使い続ける限り、細菌の遺伝的変異や異種細菌同士の遺伝子交換によっ
 て、β-ラクタマーゼの種類や、その遺伝子を持つ耐性菌は増え続けるであろう。これはどの系統の抗菌薬
 についても同じことが言える。
・耐性菌の出現を最小限にくい止めるためには、あらゆる抗菌薬をより慎重に使用することである。標的にす
 る病原菌の種類と薬剤耐性などの特徴を確実に見極め、無駄な薬剤使用にならないよう努めることである。
・これまで、抗菌スペクトラムの広い抗生物質の開発が行われてきたが、理想的には標的とする菌種のみに
 効いて、その他の菌には影響を与えない薬物が理想である。ペニシリンなどの抗菌スペクトラムの狭い薬
 剤は古くてもそれなりに貴重なものである。


<関連リンク>
 セフェム系  サルファ薬・ST合剤  ニューキノロン系
 細菌感染症  寄生虫疾患・原虫疾患  真菌症
 マイコプラズマ・リケッチア・クラミジア感染症  ウイルス感染症

2012年8月  stnv基礎医学研究室・清水隆文

stnv基礎医学研究室 stnv.net/med/
stnv.net(ノーフレーム版) stnv.net/jp/(フレーム版)