マクロライド系


はじめに
 2012年11月現在、小児を中心としてマイコプラズマ肺炎が大流行している。これまで、マイコプラズマ
肺炎に対する第一選択薬として用いられてきた抗生物質(抗菌薬)は、ここで紹介するマクロライド系の
抗生物質である。その中でもよく用いられてきたのは副作用の少ないアジスロマイシンである。
 しかし、このマクロライド系に対する耐性を持ったマイコプラズマの割合が年々増え続け、その数値こそ
正確に算出することは不可能であるが、少なくとも今の患者さんに感染しているマイコプラズマのおよそ
8割以上はマクロライド耐性であろうとの見方が多い。
 マクロライド系が効かないため、次の選択薬としてミノサイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質や、
小児でも使用できるニューキノロン系としてトスフロキサシンなどが用いられている。患者さんが大人なら
ば、レボフロキサシンなどの他のニューキノロン系も第二選択薬となりうるが、ニューキノロン系の耐性菌
を増やしたくないため、リンコマイシン系やマクロライド系から派生したケトライド系を副作用に注意しなが
ら注意深く使用する・・、などの苦心がなされている。ちなみに、マイコプラズマは細胞壁を有しないため、
細胞壁合成阻害薬であるペニシリン系やセフェム系などのβラクタム系は効かない。

マクロライドとは?
・マクロライド(macrolide)とは、12以上の原子から構成される大環状のラクトンを有する有機化合物の総
 称である。
・「macro-」 =「大」である。
・「-olide」はラクトンであることを表す接尾辞である。
・ラクトン(lactone)と は、炭素原子2個以上、酸素原子
 1個からなる複素環の、酸素原子に隣接した炭素原
 子にカルボニル基(=O)を有するものである。
・同分子内のヒドロキシル基(-OH)とカルボキシル基
 (-COOH)が脱水縮合することによって生成する環状
 エステルである。
・マクロライドに分類される物質には、抗生物質以外に
 も抗真菌薬や免疫抑制薬が存在する。



ラクトン (lactone)

マクロライド系も放線菌から単離された抗生物質
・放線菌は「抗生物質の宝庫」とも呼ばれており、抗生物質を産生する菌種が多く、特にストレプトマイ
 セス(Streptomyces)属に多い。
・マクロライド系以外にもアミノグルコシド系
 やセフェム系で「~マイシン」と名付けられ
 ている抗生物質は、ストレプトマイセス属
 の名にちなんでいる。(例:ストレプトマイ
 シン、セファマイシンなど)
・1951年に、BrokmannとHekelによって、
 放線菌のStreptomyces venezuelaeから
 ピクロマイシン(Pikromycin)と名付けられ
 た抗生物質が単離された。
・ピクロマイシンは後述のエリスロマイシン
 のようにラクトン環を有するが、糖鎖を一
 つしか持たないために、一般的なマクロ
 ライド系とは構造的に異なっている。
・ピクロマイシンは抗菌活性が低かったこと
 から、臨床で用いられることはなかった。


 
ピクロマイシン

マクロライド系抗生物質の事実上の第1号 はエリスロマイシン

Saccaropolyspora erythraea
(旧名 Streptomyces erythraeus)

エリスロマイシンA
・1949年に、フィリピンの土に棲息していた
 放線菌 Saccaropolyspora erythraea
 (旧名 Streptomyces erythraeus)の代謝
 産物からエリスロマイシン(erythromycin)
 が単離され、1952年に商品化された。
・エリスロマイシンの名はこの菌の種名に
 ちなんで付けられた。
・分子構造の特徴は、大きな環状構造(14員環のラクトン環)に2つの糖、すなわちクラディノース
 (Cladinose:右図下方)とデソサミン(Desosamine:右図上方)が結合している。
・新しく開発されたマクロライド系抗生物質に較べると腹痛、下痢、吐き気などの副作用が比較的強い
 ため、現代では第一選択薬として用いられることは少ない。
・抗菌スペクトラムはペニシリンに似ているが若干広い。
・ペニシリンアレルギーを持つ人に対してペニシリンの代わりに用いられることがある。


マクロライド系抗生物質は真正細菌のタンパク質合成を阻害する
・エリスロマイシンの
 作用機序は、細菌
 の
タンパク質合成
 を阻害する
ことに
 よって増殖を抑える。
 (細菌の50Sリボソ
 ームの構成要素で
 ある23s rRNA に結
 合することによる。)
・マクロライド系抗生
 物質に対する耐性
 菌の耐性メカニズム
 は、リボソームの23s
  rRNAが突然変異し
 たことによって、マク
 ロライド系抗生物質
 が結合できなくなる
 というものである。
 ただ、この変異によ
 って耐性菌の増殖
 力は低下するようで
 ある。

図:Doc Kaiser's Microbiology Home Page より引用


エリスロマイシンの改良版、日本発のクラリスロマイシン
・1980年、大正製薬株式会社によって開発
 された。
・エリスロマイシンの弱点(グラム陰性菌に
 対する活性が弱い、耐性菌が生じやすい、
 胃での安定性が高くない、血中濃度が上
 がりにくいなど)を改良すべく様々な誘導
 体が合成された。
・その中で、6位水酸基がメチル化されたも
 のが総合的に優れていた。
・この6-O-メチルエリスロマイシン(クラリスロ
 マイシン)は、米国のアボット社との共同
 開発によって工業的に量産化が可能とな
 り、1991年に販売開始された。
・アジスロマイシン(後述)と較べると、消化
 器症状などの副作用や他の薬物との相互
 作用も大きめである。
 (肝臓における代謝酵素であるチトクローム
 P450 3A4(CYP 3A4)を阻害するため、同様
 に CYP 3A4で代謝される薬物と併用したと
 きに、その薬物の血中濃度が大幅に上昇
 する可能性がある。)

クラリスロマイシン
・肝臓における代謝産物のうち、14-ヒドロキシクラリスロマイシンはクラリスロマイシンのほぼ2倍の抗菌
 活性を持っている。


現代において頻用されている抗生物質、アジスロマイシン
・1988年、ファイザー社(本社:米国)によって
 開発された。
・単品では白色の結晶性の粉末であり、メタ
 ノール又はエタノールに溶けやすく、水には
 ほとんど溶けない。
・エリスロマイシンのラクトン環に窒素原子を
 導入することによって、感染病巣への薬物
 移行性が向上し、長い半減期を獲得した。
・血中濃度の10~100倍の組織内濃度、ある
 いは細胞内濃度を得ることができるとされ
 ている。(例:扁桃組織では血中濃度の20
 倍以上が得られるとされている。)
・食細胞に取り込まれやすい性質を有してい
 るため、食細胞の遊走によっても感染病巣
 に移行するという、理想的な動態を示す。
・半減期は68.1時間(500mg投与時)とたいへ
 ん長い。(1日1回の経口投与を3日間継続
 すれば、およそ1週間にわたって効果が持
 続することになる。)

アジスロマイシン(Azithromycin)
・マクロライド系は基本的には時間依存性の薬物であって、菌の増殖を阻止できる濃度を長時間保てば
 効果が発揮され、濃度をむやみに上げても意味は無い。
・β-ラクタム系抗生物質では効かないマイコプラズマやクラミジア、従来のマクロライド系では抗菌力が
 弱かったインフルエンザ菌に対しても強い抗菌力を示し、一般的な急性感染症治療に求められる幅広
 い抗菌スペクトラムを有している。
・副作用は、他のマクロライド系と比較して消化器症状が少なく、薬物相互作用はほとんど無い。他の系
 統の抗菌薬と比較しても副作用の少ない部類に入るため、現代において頻用されている。
・ファイザー社が製造・販売しているアジスロマイシンの日本での商品名は「ジスロマック」(略号:AZM)
 である。
・化学構造上、アジスロマイシンは15員環マクロライド系、前述のエリスロマイシンやクラリスロマイシン
 は14員環マクロライド系と呼ばれることもある。
・耐性菌の問題は冒頭でも述べたように、やはり深刻である。他のマクロライド系抗生物質に耐性である
 と、アジスロマイシンにも耐性を持つことが多い(交叉耐性)。


どのような菌にも効き、副作用の少ない抗生物質は
 乱用され、多くの耐性菌を産んできた

 使えば使うほど菌は死ななくなるという現実の中で、最後の
切り札となる薬物を必ず持っておかなければ菌にやられてしま
う。新しい抗生物質が開発された時には、その抗生物質が切
り札であった。しかし、時代が進むにつれて切り札としては使
えない存在になってしまうのが抗生物質の歴史である。
 上述の「ニューキノロン系の耐性菌を増やしたくない」のは、
ニューキノロン系はまだ比較的新しいから、過去の失敗を繰り
返さないためにも大切に使おうとする現れであるが、市中では
「とりあえずニューキノロン系のクラビット錠(レボフロキサシン
錠)で・・」ということで、もはや乱用気味である。
 では、アジスロマイシンはどうなのか・・。昨年来からのマイ
コプラズマ肺炎の流行や、それこそ大抵の菌に効いてきたと
いう実績から、これも市中では「とりあえずジスロマック錠(ア
ジスロマイシン錠)、ジスロマックのシロップもありますよ。」と
いうことでまだまだ大人気の抗生物質である。耐性菌のニュ
ースがマスメディアで多く採り上げられても、逆に知名度が上
がり薬価も高いことから好んで使われているのが現状である。
 すなわち、アジスロマイシンを代表とするマクロライド系は、
抗生物質を語る上で外すわけにはいかないたいへん大きな
存在であり続けている薬物のひとつであるがゆえに、今後は
もっと大切に使ってほしいものである。


ファイザー社のアジスロマイシン
「ジスロマック・シロップ」
 <関連リンク>
  サルファ薬・ST合剤
  抗生物質・ペニシリン
  セフェム系
  ニューキノロン系

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  細菌感染症
  マイコプラズマ・リケッチア・クラミジア感染症
  ウイルス感染症

 2012年11月  stnv基礎医学研究室・清水隆文

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